Aus: Alzheimer Info 2/17

In diesem Beitrag stellen wir die erbliche Form der Alzheimer-Demenz vor. Sie ist zwar selten (weniger als 1 % aller Fälle), hat aber für das Verständnis der Krankheitsentstehung und für die Entwicklung neuer Medikamente eine große Bedeutung.

Mutationen als Ursache

Die erbliche Form der Alzheimer-Krankheit wird durch Veränderungen an bestimmten Stellen im Erbgut (Genen) verursacht. Diese Veränderungen bestehen oft nur im Austausch eines einzigen Bausteines der Erbinformation. Einen solchen Austausch nennt man Mutation. Bei der Alzheimer-Krankheit betreffen die Mutationen entweder das Gen für das Eiweiß, aus dem das schädliche Amyloid durch biologische Scheren (Enzyme) herausgeschnitten wird, oder die Gene für diese Enzyme. Aus Amyloid bestehen die fleckförmigen Ablagerungen (Plaques), die Alois Alzheimer als eines der mikroskopischen Merkmale der nach ihm benannten Krankheit beschrieben hat. Alle bekannten Alzheimer-Mutationen führen zu einer Überproduktion von Amyloid.

Wie sieht die erbliche Alzheimer-Demenz aus?

In einer Familie mit erblicher Alzheimer-Krankheit wird eine Mutation mit einer Wahrscheinlichkeit von 50 % an die nachfolgende Generation weitergegeben. Wenn eine Mutation ererbt wurde, ist die Erkrankung so gut wie unausweichlich. Die Symptome treten in der Regel erheblich früher auf als bei der wesentlich häufigeren nicht-erblichen Form der Krankheit, nämlich vor dem 65. Lebensjahr.

Weil die typischen Anzeichen einer Demenz wie Vergesslichkeit, Unkonzentriertheit, Rückzug und Leistungsminderung im Alltag bei Menschen dieses Alters ungewöhnlich sind, werden die Beschwerden zunächst oft als Depression oder Burnout gedeutet. Die Häufung der Krankheit bei Familienmitgliedern, die auf Grund des Erbgangs zu erwarten wäre, ist in vielen Fällen schwer zu erkennen. Nicht selten versterben Träger von Mutationen aus anderen Gründen, bevor Symptome in Erscheinung treten, oder es wird nicht die richtige Diagnose gestellt.

Von den krankheitsauslösenden Mutationen müssen Veränderungen im Erbgut unterschieden werden, die zwar die Wahrscheinlichkeit des Auftretens einer Alzheimer-Demenz im Alter erhöhen, aber keine Ursache darstellen. Der wichtigste bekannte genetische Risikofaktor der Alzheimer-Krankheit ist eine Variante des Gens für Apolipoprotein E. Dieses Gen ist an der Steuerung des Fettstoffwechsels beteiligt.

Chancen für die Forschung

Für die Forschung bietet die erbliche Alzheimer-Demenz eine einzigartige Möglichkeit, Erkenntnisse über Entstehungsmechanismen und Einflussmöglichkeiten der Therapie zu gewinnen. Die Beobachtung, dass alle bekannten Mutationen zu einer Überproduktion von Amyloid führen, weist darauf hin, dass diesem Eiweiß-Fragment eine Schlüsselrolle bei dem allmählichen Verlust von Nervenzellen und den daraus folgenden Symptomen zukommt.

Fast alle neuen Wirkstoffe, die sich derzeit in klinischer Erprobung befinden, richten sich daher gegen Amyloid. Einige davon drosseln die Produktion durch Blockade der Enzyme, die das Fragment aus dem Vorläufer-Protein herausschneiden (Sekretase-Blocker). Andere entfernen Amyloid aus dem Gehirn, indem sie die körpereigenen Abwehrzellen gegen dieses Eiweiß mobilisieren (Antikörper).

Aktuelle Studien haben gezeigt, dass der Antikörper Solanezumab die Verschlimmerung der Krankheitssymptome verlangsamt, jedoch nicht in dem erhofften Maß. Ein möglicher Grund dafür ist, dass der Beginn der Behandlung in den bisher durchgeführten Untersuchungen in einem zu weit fortgeschrittenen Krankheitsstadium erfolgte.

Wenn man Personen mit Mutationen identifiziert, bevor die klinischen Anzeichen der Krankheit entstehen (im symptomfreien Stadium), kann festgestellt werden, welche Veränderungen im Gehirn den Beschwerden vorausgehen. Dieses Wissen ermöglicht die Entwicklung von diagnostischen Methoden zur Früherkennung, und hilft zu verstehen, wie das Fortschreiten der Erkrankung womöglich verzögert oder gar verhindert werden kann. Diesen Ansatz verfolgen zwei große Forschungsprojekte. Das Netzwerk für die dominant* vererbte Alzheimer-Krankheit (Dominantly Inherited Alzheimer’s Network, DIAN) untersucht in regelmäßigen Abständen Nachkommen von Patienten mit Alzheimer-Mutationen.

Im Rahmen der Initiative zur Vorbeugung gegen die Alzheimer-Krankheit (Alzheimer’s Prevention Initiative, API) zielt eine Therapiestudie zur vererbten Alzheimer-Krankheit (Autosomal Dominant Alzheimers Disease Trial, ADAD) darauf ab, gesunde Mutationsträger mit einem Antikörper gegen Amyloid zu behandeln, um das Auftreten von Symptomen hinauszuzögern. Die Teilnehmerinnen und Teilnehmer dieser Studie sind Mitglieder einer weit verzweigten Familie mit erblicher Alzheimer-Krankeit in Kolumbien. In beiden Untersuchungen werden die Tests auf das Vorhandensein von Mutationen so durchgeführt, dass die Betroffenen ihren genetischen Befund nicht erfahren, wenn sie auf dieses Wissen lieber verzichten möchten.

Der Vergleich zwischen symptomfreien Nachkommen, von denen eine Gruppe Mutationen ererbt hatte, die andere Gruppe dagegen nicht, hat bedeutsame Unterschiede ergeben. Mit Hilfe eines Verfahrens zur Darstellung von Amyloid im Gehirn (Positronen-Emissions-Tomografie) wurde nachgewiesen, dass bei den Trägern einer Mutation schon bis zu 20 Jahre vor dem Auftreten der ersten Beschwerden vermehrte Ablagerungen von Amyloid vorliegen.

Mit Hilfe von Amyloid-Tests könnte möglicherweise künftig zu einem erheblich früheren Zeitpunkt als gegenwärtig die Diagnose gestellt und mit einer Behandlung begonnen werden. Ein frühzeitiges Vorgehen gegen die Krankheit ist entscheidend, weil alle bisherigen Therapieansätze zwar dazu in der Lage sind, das Fortschreiten der Veränderungen im Gehirn zu verzögern, bereits entstandene Schäden aber nicht rückgängig machen können.

Dr. Felix Müller-Sarnowski
Zentrum für Kognitive Störungen, Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Klinkum rechts der Isar, Technische Universität München
E-Mail: felix.mueller-sarnowski[at]tum.de 

* Den Erbgang der Mutationen der erblichen Alzheimerkrankheit bezeichnet man als „autosomal“ (nicht die Geschlechts-Gene betreffend) und „dominant“ (wenn eines der jeweils doppelt vorhandenen Gene verändert ist, reicht das aus, um die Krankheit hervorzurufen)