Aus: Alzheimer Info 3/06

Ein gehäuftes Auftreten in einer Familie wird bei vielen neurologischen Krankheiten beobachtet und ist ein Hinweis darauf, dass erbliche Ursachen zur Entstehung beitragen. Meist wurde die Wiederholung einer Krankheit bei Verwandten Jahrzehnte vor der Entdeckung der Veränderungen im Erbgut beschrieben, die der Weitergabe in der Familie zu Grunde liegen.

Auch im Falle der Alzheimer-Krankheit spielt die genetische Forschung eine bedeutende Rolle bei der Aufklärung des Krankheitsprozesses. Mehrere Umstände haben die Suche nach den Krankheitsursachen erleichtert. Schon seit der Erstbeschreibung im Jahre 1906 durch Alois Alzheimer waren die vielen kleinen Ablagerungen außerhalb und innerhalb von Nervenzellen, also die "Plaques" und die "Neurofibrillenbündel", als feingewebliche Merkmale der Krankheit bekannt.

Seit Anfang der achtziger Jahre wusste man, dass diese Ablagerungen aus abnorm umgewandelten Eiweiß-Stoffen bestehen: Die Plaques sind aus Amyloid zusammengesetzt, die Neurofibrillenbündel bestehen aus Tau. Ebenfalls seit Anfang der achtziger Jahre war bekannt, dass Patienten mit Trisomie 21, die das Chromosom 21 in drei statt in zwei Ausfertigungen haben, fast immer Ablagerungen von Amyloid im Gehirn aufweisen, die den Alzheimer-typischen Plaques sehr ähnlich sind.

Aus diesen Beobachtungen wurden zwei Vermutungen abgeleitet: Das für die Erzeugung von Amyloid verantwortliche Gen musste auf Chromosom 21 liegen, und auf diesem Chromosom musste eine genetische Ursache der Alzheimer-Krankheit zu finden sein. Beide Annahmen wurden wenige Jahre später bestätigt.

Ein großer Erfolg dieser Forschungsrichtung war die Entdeckung von Veränderungen der Erbinformation (Mutationen) im Amyloid-Gen in zwei Familien mit einer Häufung der früh beginnenden Form der Alzheimer-Krankheit. Es stellte sich allerdings bald heraus, dass es zahlreiche Familien gab, in denen die Alzheimer-Krankheit zwar eindeutig gehäuft auftrat, ohne dass sich jedoch Mutationen im Amyloid-Gen nachweisen ließen. Dies legte nahe, dass es noch weitere genetische Veränderungen geben musste, welche die Alzheimer-Krankheit hervorrufen können. Mitte der neunziger Jahre wurden zwei weitere "Alzheimer-Gene" gefunden: Präsenilin 1 auf Chromosom 14 und Präsenilin 2 auf Chromosom 1.

Veränderungen in diesen Abschnitten der Erbinformation führen ebenso wie die Mutationen des Amyloid-Gens auf Chromosom 21 zu einer vermehrten Entstehung und Ablagerung von Amyloid und sind mit einem frühen Krankheitsbeginn (meist vor dem 60. Lebensjahr) verbunden. Alle bisher bekannten Mutationen sind jedoch äußerst selten; sie erklären nicht mehr als ein Hundertstel aller Krankheitsfälle.

Bei Patienten mit der spät (meist weit nach dem 65. Lebensjahr) auftretenden Form der Alzheimer-Krankheit wurden mehrere Varianten des Gens für Apolipoprotein E auf Chromosom 19 gefunden, von denen eine, e4, das Auftreten der Krankheit begünstigt. Auch dieses Gen zeigt eine Beziehung zum Amyloid, denn die risikoerhöhende Form beschleunigt die Ablagerung dieses Eiweißstoffs in der Form von Plaques. Im Unterschied zu den zuvor dargestellten Mutationen kommt diese Genvariante aber auch bei Menschen vor, die niemals die Symptome der Alzheimer-Krankheit zeigen. Es müssen also noch weitere Faktoren hinzukommen, damit es zum Ausbruch der Erkrankung kommt. Welche zusätzlichen ursächlichen Einflüsse das sein könnten, ist heute noch weitgehend unbekannt.

Mit den bisher bekannten Mutationen in den Genen für Amyloid, Präsenilin 1 und Präsenilin 2 lassen sich nicht alle familiär gehäuften Krankheitsfälle erklären. Es muss also noch weitere erbliche Ursachen der Alzheimer-Krankheit geben. Viele wissenschaftliche Laboratorien weltweit arbeiten seit Jahren daran, weitere krankheitsauslösende oder -begünstigende Gene zu identifizieren. Der Erfolg dieser Forschungsanstrengungen ist bisher allerdings mäßig. In den vergangenen 15 Jahren sind mehr als 400 Genvarianten beschrieben worden, die ähnlich wie die e4-Form von Apolipoprotein E das Risiko für die Alzheimer-Krankheit erhöhen. Oft konnten diese Ergebnisse in unabhängigen Untersuchungen nicht bestätigt werden.

Ferner ist weithin unklar geblieben, auf welche Weise die verschiedenen Genvarianten das Auftreten der Krankheit begünstigen. Die gemeinsame Endstrecke aller bisher gesicherten erblichen Ursachen und Risikofaktoren der Alzheimer-Krankheit ist die übermäßige Produktion und Ablagerung von Amyloid.

Obwohl dieser Vorgang wahrscheinlich nur einen Teil des komplexen Krankheitsgeschehens darstellt, ist er der Angriffspunkt der gegenwärtigen intensiven Suche nach neuen Behandlungsmöglichkeiten. Sie zielen darauf ab, die Produktion von Amyloid zu vermindern bzw. die bereits vorhandenen Ablagerungen von Amyloid wieder aufzulösen. Die erst genannte Strategie macht sich die Erkenntnis zu Nutze, dass das Amyloid durch zwei Enzyme aus einem größeren Vorläufer-Eiweiß herausgeschnitten wird. Falls sich die Aktivität dieser Enzyme vermindern lässt, hat dies eine geringere Produktion von Amyloid zur Folge. Erste Tierversuche mit Enzym-Hemmstoffen verliefen viel versprechend. Es ist aber noch nicht abzusehen, welche Nebenwirkungen beim Menschen zu erwarten sind, weil derartige Hemmstoffe auch andere, lebenswichtige Stoffwechselvorgänge beeinflussen.

Die gegenwärtig aussichtsreichere Strategie ist daher die Auflösung bereits vorhandener Amyloid-Ablagerungen durch eine Art "Impfung". Die Patienten erhalten Injektionen mit Teilstücken des Amyloid-Eiweißes, die das körpereigene Immunsystem zur Bildung von Abwehrstoffen gegen die Amyloid-Ablagerungen anregen sollen. In der ersten klinischen Studie an Alzheimer-Patienten ergaben sich Anhaltspunkte dafür, dass tatsächlich ein "Abräumvorgang" in Gang kommt. Die Untersuchung musste aber vorzeitig abgebrochen werden, weil bei einigen Patienten eine Hirnentzündung als eine Art von überschießender Impfreaktion auftrat. Die Erprobung dieser Strategie wird derzeit mit abgewandelten "Impfstoffen" gegen die Amyloidablagerungen fortgesetzt. Darüber hinaus werden Substanzen geprüft, welche die Zusammenlagerung von Amyloid zu den Plaques unterbinden.

Die künftige Behandlung der Alzheimer-Krankheit könnte aus Wirkstoffen bestehen, die gegen Amyloid gerichtet sind, möglicherweise in Kombination mit Substanzen, die an anderen abnormen Stoffwechselvorgängen ansetzen.

Prof. Lars Bertram
Harvard Medical School Massachusetts General Hospital, Boston, USA