Aus: Alzheimer Info 4/19

Die „Amyloid-Hypothese“ der Alzheimer-Krankheit nimmt an, dass die Ablagerung des Proteins beta-Amyloid eine zentrale Rolle in der Krankheitsentstehung spielt. Vor 20 Jahren wurde in Tierversuchen die aufregende Erkenntnis gewonnen, dass die Amyloid-Ablagerungen durch Mobilisierung der im Gehirn vorhandenen Abwehrzellen aus dem Gehirn entfernt werden können. Daraus ergab sich die Hoffnung auf eine ursächliche, an der Wurzel der Krankheit ansetzende Behandlung. Die „Alzheimer Impfung“ rückte in den Mittelpunkt von Forschungsprogrammen einer zuvor unbekannten Größenordnung. Jedoch erwiesen sich „aktive“ Immunisierungsstrategien, bei denen das Immunsystem selbst Abwehrwaffen (Antikörper) gegen beta-Amyloid erzeugt, zumindest bei den ersten eingesetzten Substanzen als zu nebenwirkungsreich. „Passive“ Strategien andererseits, die synthetisch hergestellte Antikörper verwenden, zeigten eine enttäuschend geringe klinische Wirksamkeit und wurden größtenteils aufgegeben.

Ist die Forschung auf dem Holzweg?

Die Beseitigung der Amyloid-Ablagerungen scheint also allein kein geeigneter Weg zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zu sein. Ganz vom Tisch ist die Amyloid-Hypothese aber noch nicht; möglicherweise haben die bisherigen Studien zu spät begonnen – also in einem Krankheitsstadium, wo die Schädigung des Gehirns bereits weit vorangeschritten ist. Ob eine vorbeugende Behandlung bei gesunden Personen mit einem hohen (zum Beispiel genetischen) Risiko für die Entwicklung einer Demenz mit Anti-Amyloid-Substanzen möglich ist, wird derzeit untersucht. Der vorliegende Beitrag versucht, einige neue Alternativen aufzuzeigen.

Lässt sich der Amyloid-Hahn zudrehen?

Hintergrund: beta-Amyloid entsteht aus einem größeren Vorläufer-Protein durch die Aktivität von zwei Enzymen (Sekretasen). Durch die Blockade dieser Enzyme könnte die Produktion von beta-Amyloid vermindert werden, sodass die Ablagerungen gar nicht mehr entstehen. Dem Ansatz nach ist das ein sehr plausibler Weg, die Krankheit zu behandeln.

Ergebnisse klinischer Studien: Eine Schwierigkeit besteht darin, Hemmstoffe zu synthetisieren, die ausschließlich auf die Sekretasen wirken und nicht auf andere Ziele oder Organe. Die bisher entwickelten Substanzen haben zwar die Produktion von beta-Amyloid gedrosselt, beeinflussten aber nicht die Zunahme der Krankheitssymptome, wiesen Nebenwirkungen auf oder führten sogar zu einer Zustandsverschlechterung. Die Gründe dafür sind unklar. Möglicherweise hat beta-Amyloid nicht nur schädliche Wirkungen, sondern auch notwendige Funktionen für das Gehirn.

Ist Tau das geeignetere Ziel?

Hintergrund: Tau ist ein kleines Protein, das die röhrenförmigen Transportstrukturen in den Nervenzell-Fortsätzen stabilisiert. Bei der Alzheimer-Krankheit wird Tau aus nicht ganz geklärten Gründen chemisch verändert, kann sich dadurch nicht mehr an die Röhrchen anheften und lagert sich zu unlöslichen Bündeln zusammen. Das sind die Neurofibrillenveränderungen, die Alois Alzheimer als erster beschrieben hat. Sie stehen in einer engeren Beziehung zu den klinischen Symptomen als die beta-Amyloid-Ablagerungen. Eigenartigerweise scheint das veränderte Tau normale Tau-Proteine „anzustecken“, sodass sich die Tau-Ablagerung im Gehirn ausbreitet. Was lässt sich erreichen, wenn man die Umwandlung von Tau stoppt?

Ergebnisse klinischer Studien: Erste Untersuchungen mit Substanzen, die die Zusammenballung von Tau verhindern sollen, waren unwirksam, darunter der Farbstoff Methylenblau. Synthetische Antikörper und auch Impfungen gegen verändertes Tau werden gegenwärtig klinisch erprobt. Das Prinzip der Impfung scheint auch hier zu funktionieren; wesentliche Nebenwirkungen sind bisher nicht aufgetreten.

Wie kann man Nervenzellen schützen?

Hintergrund: An der Fehlfunktion von Nervenzellen bei der Alzheimer-Krankheit sind die erwähnten Proteinablagerungen beteiligt, andererseits spielen aber auch altersbedingte Vorgänge und entzündliche Prozesse eine Rolle. Wachstums- und Reparaturvorgänge an Nervenzellen werden durch Nervenwachstumsfaktoren günstig beeinflusst. Im Gehirn gibt es einen speziellen Typ von Zellen, die die Aufgabe haben, Nervenzellen zu stützen und zu ernähren (Gliazellen). In frühen Stadien der Alzheimer-Krankheit erfahren diese Zellen eine Aktivierung – besonders in der Nähe der Amyloid-Ablagerungen – und nehmen entzündungsfördernde Eigenschaften an, die die Schädigung der Nervenzellen vorantreiben. Die Normalisierung der Funktion von Gliazellen könnte also eine weitere Behandlungsstrategie sein.

Ergebnisse klinischer Studien: Nervenwachstumsfaktoren sind verhältnismäßig große Proteine, die nicht unmittelbar aus der Blutbahn ins Gehirn gelangen können. Es gibt aber indirekte Wege, um solche Substanzen an ihr Ziel zu bringen. Hautzellen (Fibroblasten) lassen sich genetisch so modifizieren, dass sie Nervenwachstumsfaktoren erzeugen. Derartige Zellen wurden bei einer kleinen Gruppe von Patienten ins Gehirn eingepflanzt, leider jedoch ohne klinischen Erfolg und teilweise mit erheblichen Nebenwirkungen. Die im Gehirn ablaufenden Entzündungsreaktionen sind in jüngster Zeit in den Fokus der Forschung gerückt. Vermutlich werden künftig Studien zu diesem Behandlungsansatz durchgeführt – auf die Ergebnisse wird man noch einige Jahre warten müssen.

Was bringt ein Hirnschrittmacher?

Hintergrund: Durch die elektrische Stimulation von bestimmten Nervenzellverbänden mit Elektroden, die – ähnlich wie bei einem Herzschrittmacher – dauerhaft in das Gehirn an einer für Bewegungsabläufe zentralen Schaltstelle eingepflanzt werden, können bei der Parkinson-Krankheit Motorik, Funktionsfähigkeit und Lebensqualität deutlich verbessert werden. Analog dazu wurde versucht, bei der Alzheimer-Krankheit den Fornix elektrisch anzuregen. Der Fornix ist Teil eines Schaltkreises, der für die Einspeicherung von Gedächtnisinhalten in das Langzeitgedächtnis und damit für Lernvorgänge besonders wichtig ist.

Ergebnisse klinischer Studien: Das Verfahren wurde über einen Zeitraum von zwei Jahren an 42 Menschen mit leichtgradiger Demenz bei Alzheimer-Krankheit erprobt. Allen Teilnehmern wurden in einem neurochirurgischen Eingriff Elektroden in den Fornix eingepflanzt. Die Behandlung bewirkte zwar keine Verbesserung kognitiver Fähigkeiten, aber bei den über 65-jährigen Patienten, die die aktive Behandlung erhielten, war die Verschlechterung während des ersten Jahres langsamer als bei der nicht stimulierten Vergleichsgruppe. Als Nebenwirkungen traten bei einigen Studienteilnehmern Ohnmachten, Krampfanfälle und Stürze auf. Insgesamt wurde das Verfahren aber gut vertragen. Derzeit wird in einer größeren Studie auch in Deutschland untersucht, ob bei den Teilnehmern, die in der ersten Untersuchung auf die Behandlung ansprachen, stabile positive Effekte zu erreichen sind.

Alter Wein in neuen Schläuchen?

Hintergrund: Die Blutwäsche (Plasmapherese) ist ein seit Langem bekanntes Verfahren zur Entfernung von krankhaften Bestandteilen aus dem Blut. Sie wird bei Vergiftungen, schweren Stoffwechselstörungen und verschiedenen neurologischen Krankheiten angewandt, zum Beispiel bei der Multiplen Sklerose oder der Myasthenia gravis. Bei der Alzheimer-Krankheit können mithilfe dieser Methode beta-Amyloid und andere schädliche Eiweißstoffe aus dem Blut herausgefiltert und durch neue Eiweiße von Blutspendern ersetzt werden.

Ergebnisse einer klinischen Studie: Bei Menschen mit mittelschwerer Demenz bei Alzheimer-Krankheit ließ sich durch die Blutwäsche eine deutliche Verlangsamung des Krankheitsverlaufs erreichen. Bei Teilnehmern mit leichtgradiger Demenz waren die Effekte weniger stark ausgeprägt. Ob sich das Verfahren zur Behandlung außerhalb von Studien eignet, ist noch offen.

Kommt die Lösung aus dem Meer?

Hintergrund: Seit einiger Zeit weiß man, dass Darmbakterien eine wichtige Rolle für das Immunsystem spielen und Wirkungen auf verschiedene Körperorgane haben. In China wurde aus Seetang eine Substanz entwickelt, die die Darmbakterien reguliert und auf diese Weise entzündliche Reaktionen im Gehirn beeinflusst.

Ergebnisse einer klinischen Studie: Patienten mit leichtgradiger bis mittelschwerer Demenz bei Alzheimer-Krankheit zeigten unter der Behandlung mit der Seetang-Substanz eine Verlangsamung des Fortschreitens der Symptome.

Fazit

Aufgrund der prominenten Rolle von beta-Amyloid für die Entstehung und die Symptome der Alzheimer-Krankheit galt die Verminderung von Ablagerungen dieses Proteins bisher als der Königsweg zu einer ursächlichen Behandlung. Die Ergebnisse der klinischen Studien haben die Erwartungen an diese Strategie bisher jedoch enttäuscht. Nach dem gegenwärtigen Stand des Wissens wird es nicht ausreichen, nur an einer Stelle des komplexen Krankheitsgeschehens anzusetzen. Vielmehr wird es nötig sein, die auf das Tau-Protein, entzündliche Vorgänge und andere Prozesse gerichteten Behandlungsverfahren weiter zu erproben und möglicherweise miteinander zu kombinieren. Unter Umständen nimmt der Fortschritt auch eine zunächst nicht erwartete Richtung. Eine wirksame neurobiologisch fundierte Therapie zur Krankheitsverzögerung wird es allerdings in den kommenden Jahren noch nicht geben. Umso wichtiger ist es, das Potenzial der nicht-pharmakologischen Behandlungsformen auszuschöpfen und die Möglichkeiten der Vorbeugung gegen kognitive Beeinträchtigung und Demenz zu nutzen.

Prof. Dr. Frank Jessen 
Uniklinik Köln, Deutsches Zentrum für Neurodegenerative Erkrankungen (DZNE)

Prof. Dr. Lutz Frölich
Zentralinstitut für Seelische Gesundheit, Mannheim