Aus: Alzheimer Info 4/09

Was war vor 1989 bereits bekannt?

Man weiß seit 1984, dass die Eiweißablagerungen in den Plaques und in den Blutgefäßen sowohl bei der Alzheimer-Krankheit als auch beim Down-Syndrom aus β-Amyloid bestehen. Dieses Fragment wird aus einem größeren Vorläufer-Eiweiß herausgeschnitten, dessen Gen auf Chromosom 21 liegt. In diesem Gen wurde 1985 die erste Mutation gefunden, die zur familiären, früh einsetzenden Alzheimer-Krankheit führt. Auch war bekannt, dass die Neurofibrillenbündel aus verändertem Tau-Protein bestehen.

Auf dem Gebiet der Therapie wurden bis Mitte der 1980er Jahre verschiedene "Nootropika" eingesetzt, die heute als unwirksam gelten. 1986 erschien ein Aufsehen erregender Bericht über die erfolgreiche Behandlung von Alzheimer-Patienten mit Tacrin, einem Medikament, das die zu niedrige Konzentration des Überträgerstoffs Acetylcholin im Gehirn erhöht.

Mechanismen der Krankheit

Bruce Yankner wies 1989 die nervenzellschädigende Wirkung von β-Amyloid nach. Heiko und Eva Braak zeigten 1991, dass die feingeweblichen Veränderungen den klinischen Symptomen um viele Jahre vorausgehen, so dass es eine klinisch stumme und eine prodromale Phase (Vorstadium) der Alzheimer-Krankheit gibt. Damit eröffnete sich die Perspektive, den Krankheitsprozess zu behandeln, bevor er zur Demenz und zur Pflegebedürftigkeit führt.

Christian Haass machte 1993 die Entdeckung, dass an der Entstehung von β-Amyloid die Enzyme β- und γ-Sekretase beteiligt sind. Daraus leitete sich die therapeutische Strategie ab, diese Enzyme zu blockieren und dadurch die Produktion des schädlichen Eiweißes zu verhindern. Aus dem Jahr 2001 stammten erste Hinweise, dass bei der häufigen nicht-erblichen Spätform der Alzheimer-Krankheit der Abtransport von β-Amyloid aus dem Gehirn beeinträchtigt sein könnte, unter anderem auf Grund der häufigen Verengung kleiner Blutgefäße.

Der schwache Zusammenhang zwischen den Eiweißablagerungen und den klinischen Symptomen führte 2007 zu der Vermutung, dass auch die löslichen, noch nicht verklumpten Bruchstücke von β-Amyloid und verändertem Tau die Funktionsfähigkeit von Nervenzellen beeinträchtigen. Thomas Arendt konnte 2009 zeigen, dass bei der Alzheimer-Krankheit bereits eine Schädigung von Nervenzellkontakten vorliegt, bevor es zu den Eiweißablagerungen kommt.

Genetik

Elizabeth Corder entdeckte 1993 die Bedeutung einer bestimmten, normalen Variante des Gens für den Cholesterintransporter Apolipoprotein E als Risikofaktor für die Alzheimer-Krankheit. Wenig später fand Don Schmechel, dass diese Variante des Gens die Ablagerung von β-Amyloid in der Form von Plaques begünstigt. In den folgenden Jahren wurden mehrere weitere genetische Risikofaktoren gefunden, darunter 2007 das Gen für einen Apolipoprotein-E-Rezeptor (Sortilin), von denen jedoch keiner eine ähnliche Bedeutung erreichte.

Die amerikanische Gesellschaft für Humangenetik erklärte 1995, dass die Bestimmung der Apolipoprotein-E-Variante im Einzelfall weder für die Diagnose noch für die Vorhersage der Alzheimer-Krankheit geeignet ist. Im gleichen Jahr berichtete Robin Sherrington über zwei neue krankheitsauslösende Mutationen auf den Chromosomen 14 und 1. Aus der Erkenntnis, dass alle bis dahin bekannten Mutation zu einer Überproduktion von β-Amyloid führen, wurde die Amyloid-Hypothese der Alzheimer-Krankheit abgeleitet. Sie stellt gegenwärtig die Grundlage für die Entwicklung von neuen Medikamenten dar.

Diagnostik

Ron Petersen brachte 1995 das Konzept der leichten kognitiven Störung in Erinnerung. Dabei handelt es sich um einen Zwischenzustand zwischen dem normalen Alter und der leichtgradigen Demenz. Häufig wird dieses Störungsbild durch die Alzheimer-Krankheit hervorgerufen. Eine belgische Arbeitsgruppe entwickelte ein Nachweisverfahren für das Tau-Protein in der Hirnrückenmarksflüssigkeit, das den Nervenzelluntergang anzeigt. Eine erhöhte Konzentration dieses Proteins ist bisher der empfindlichste Labortest für die Früherkennung der Alzheimer-Krankheit. Allerdings kam eine internationale Studie 2009 zu dem Ergebnis, dass derartige Labortests keine perfekte Treffsicherheit aufweisen, so dass sich die Früherkennung nicht auf sie alleine stützen kann.

William Klunk stellte 2004 eine Markierungssubstanz vor, die sich an die β-Amyloid-Ablagerungen anheftet und mit Hilfe der Positronen-Emissions-Tomographie sichtbar gemacht werden kann. Damit lässt sich ein wichtiges feingewebliches Merkmal der Alzheimer-Krankheit bei der klinischen Untersuchung darstellen. Die neuen Möglichkeiten der Früherkennung veranlassten Bruno Dubois 2007, neue Forschungskriterien für die Alzheimer-Krankheit vorzuschlagen, die erstmals nicht mehr den Zustand der Demenz (also Hirnleistungsstörungen, die die Alltagsfähigkeiten beeinträchtigen) voraussetzen.

Für die Diagnose genügt es, wenn eine zunehmenden Gedächtnisstörung vorliegt, welche die Speicherung und den Abruf neuer Information betrifft, und wenn Laborbefunde oder bildgebende Verfahren die charakteristischen Veränderungen der Alzheimer-Krankheit zeigen.

Therapie

Tacrin wurde 1993 als erster Wirkstoff zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit zugelassen. Wegen seiner ausgeprägten Nebenwirkungen erreichte es keine große Verbreitung. Donepezil hat dasselbe Wirkprinzip wie Tacrin, ist aber wesentlich besser verträglich und einfacher anzuwenden. Dieser Hemmstoff der Cholinesterase wurde 1996 zugelassen und entwickelte sich zum Marktführer. Als weitere Medikamente mit demselben Wirkprinzip kamen später Rivastigmin und Galantamin hinzu. Johannes Kornhuber entdeckte 1994 gedächtnisfördernde Eigenschaften des Medikaments Memantine, das bis dahin vorwiegend zur Behandlung von Bewegungsstörungen eingesetzt worden war. Nach erfolgreichen klinischen Studien kam Memantine 2002 als zweites Wirkprinzip für die Therapie der Alzheimer-Krankheit in die Apotheken.

Dale Schenk veröffentlichte 1999 die ersten sensationellen Ergebnisse über eine Impfung mit synthetischem β-Amyloid. In Tierversuchen verhinderte diese Impfung die Entstehung von β-Amyloid-Ablagerungen und räumte bereits vorhandene Ablagerungen ab. Die Anwendung dieser Impfung bei Alzheimer-Patienten wurde 2003 wegen des Auftretens von Hirn- und Hirnhautentzündungen abgebrochen. Diese schwer wiegenden Nebenwirkungen waren Ausdruck einer überschießenden Immunantwort auf den Impfstoff. Seither versucht man, besser verträgliche Impfstoffe gegen β-Amyloid zu entwickeln, unter anderem wird mit spezifischen Antikörpern gearbeitet.

Eine weitere Strategie gegen die β-Amyloid-Ablagerungen ist die Hemmung der Enzyme, die das Fragment aus dem Vorläufer-Eiweiß herausschneiden. Eine erste Studie an Patienten zeigte 2006, dass unter dieser Behandlung die Konzentration von β-Amyloid in der Hirnrückenmarksflüssigkeit sinkt. Über klinische Wirkungen ist bisher nichts bekannt. Auf dem weltgrößten Alzheimer-Kongress 2008 in Chicago berichtete Claude Wischik, der viele Jahre zuvor neben anderen Forschern die Zusammensetzung der Neurofibrillenbündel aus verändertem Tau-Protein aufgeklärt hatte, über eine Studie mit Methylenblau an Alzheimer-Patienten und löste damit einen gewaltigen Medienrummel aus. Im Tierversuch ist dieser Farbstoff in der Lage, die Bündel aufzulösen. Weitere Ergebnisse der Patientenstudie sind bisher nicht veröffentlicht worden.

Das nicht mehr verwendete Antiallergikum Dimebon schützt den Energieapparat von Nervenzellen gegen die schädlichen Wirkungen von β-Amyloid und wird in klinischen Studien erprobt. Die erstaunlich positiven Ergebnisse einer Studie an Alzheimer-Patienten wurden 2008 publiziert und erregten großes Aufsehen. Weitere Untersuchungen zur Bestätigung dieser ersten Resultate werden gegenwärtig durchgeführt.

Timo Grimmer und Alexander Kurz
Klinik und Poliklinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München