Aus: Alzheimer Info 3/07

Ansatzpunkt der bisherigen Therapieformen

Die Symptome der Alzheimer-Krankheit werden durch einen fortschreitenden Untergang von Nervenzellen hervorgerufen. Ursache des Zellverlustes ist die fehlerhafte Verarbeitung von normalen Bestandteilen der Nervenzellen, die zu schädlichen Ablagerungen führt. Aus Amyloid bilden sich Plaques, aus Tau entstehen Neurofibrillenbündel. Beide Veränderungen beeinträchtigen die Funktionstüchtigkeit und schließlich die Lebensfähigkeit von Nervenzellen. Als Folge des Nervenzelluntergangs kommt es zu Veränderungen von Überträgerstoffen, welche die Signalübermittlung im Gehirn bewerkstelligen. Die gegenwärtigen Medikamente, die zur Behandlung der Alzheimer-Krankheit eingesetzt werden, gleichen diese Veränderungen teilweise aus. Auf diese Weise beeinflussen sie die Symptome der Krankheit, aber nicht den Krankheitsprozess selbst.

Neue Behandlungsstrategien

Die neuen Behandlungsstrategien zielen darauf ab, den Nervenzelluntergang zu verlangsamen oder aufzuhalten. Sie setzen überwiegend an der Fehlverarbeitung und Ablagerung von Amyloid an und versuchen, die Produktion von Amyloid zu verhindern, seine Zusammenlagerung zu blockieren oder bereits abgelagertes Amyloid aus dem Gehirn zu entfernen. Weitere neue Strategien sind darauf gerichtet, die Verklumpung von Tau zu verhindern oder die Versorgung von Nervenzellen mit Zucker und damit Energie zu verbessern.

Verhindern der Amyloid-Produktion

Amyloid wird durch mehrere Enzyme, die man als Sekretasen bezeichnet, aus einem großen Vorläufermolekül herausgeschnitten. Mit Substanzen, welche die Aktivität dieser Enzyme einschränken, kann die Amyloidproduktion vermindert werden. Das Problem dabei ist, Sekretase-Blocker zu finden, deren Wirkung sich auf die Zielenzyme beschränkt, aber keine anderen Körperfunktionen beeinflusst. Eine der Substanzen, die gegenwärtig in klinischen Studien an Patienten erprobt werden, ist Tarenflurbil (Flurizan®), ein als Entzündungshemmer zugelassenes Medikament.

Blockieren der Zusammenlagerung von Amyloid

Wenn man dafür sorgt, dass sich beta-Amyloid nicht zusammenlagert, kann es durch körpereigene Vorgänge leichter abtransportiert werden. Es wurden Substanzen entwickelt, die sich an beta-Amyloid heften und die Zusammenlagerung verhindern. Einer dieser Wirkstoffe, Tramiprosat (Alzhemed®), befindet sich in klinischer Erprobung. Die Zusammenlagerung von beta-Amyloid wird durch die Anwesenheit von Zink, Kupfer und Eisen begünstigt. Wenn man die Konzentration dieser Metalle im Gehirn absenkt, wird die Bildung von Plaques gebremst. Dies gelingt mit einem wegen seiner Nebenwirkungen nicht mehr eingesetzten Antibiotikum, Iodochlorhydroxyquin (Clioquinol®). Eine davon abgeleitete Substanz mit besserer Verträglichkeit wird derzeit an Alzheimer-Patienten erprobt.

Entfernen von abgelagertem Amyloid

Großes öffentliches Interesse hat eine Behandlungsstrategie gefunden, die sich gegen bereits abgelagertes Amyloid richtet. Sie besteht darin, die Abwehrzellen des Gehirns auf Amyloid als Fremdkörper aufmerksam zu machen und zum Abräumen der Plaques anzuregen. Es handelt sich also um das Prinzip einer Impfung. Hierbei tritt das Problem auf, dass beta-Amyloid ein körpereigenes Eiweiß ist, so dass die Stimulierung der Immunabwehr zu einer überschießenden Reaktion in Form einer Hirnentzündung führen kann. Bei der ersten Anwendung der Impfstrategie an Patienten trat diese Komplikation bei rund 6 % der Studienteilnehmer auf, was den Abbruch des Vorhabens zur Folge hatte. In weiteren Untersuchungen, die gegenwärtig weltweit anlaufen, werden neue Anti-Amyloid Impfstoffe geprüft, von denen man hofft, dass sie keine Entzündungsreaktion hervorrufen.

Andere Strategien

An der Zusammenballung von Tau zu den Neurofibrillenbündeln ist eine übermäßige Beladung mit Phosphat beteiligt. Wie die Herauslösung von Amyloid aus einem Vorläufermolekül ist dieser Vorgang an bestimmte Enzyme gebunden. Man versucht, diese Enzyme durch bestimmte Substanzen zu blockieren. Zahlreiche Hinweise sprechen dafür, dass bei der Alzheimer-Krankheit die Verwertung von Zucker als Energiequelle durch Nervenzellen beeinträchtigt ist. Aus diesem Grund wird Rosiglitazon (Avandia®), das die Zuckeraufnahme in Zellen erhöht und zur Behandlung der Zuckerkrankheit zugelassen ist, im Hinblick auf seine Wirksamkeit bei der Alzheimer-Krankheit geprüft.

Fazit

Die Alzheimer-Medikamente der nächsten Generation versuchen, den fortschreitenden Nervenzelluntergang zu verlangsamen. Verschiedene Wirkprinzipien werden erprobt, unter denen gegenwärtig die Strategien zur Verminderung der Amyloid-Ablagerungen im Vordergrund stehen. Zu bedenken ist, dass die fehlerhafte Verarbeitung von beta-Amyloid nur ein Ausschnitt aus einem komplexen Krankheitsgeschehen ist. Nach den Wirkstoffen, welche die krankheitsbedingten Veränderungen auf der Ebene der Überträgerstoffe ausgleichen, stellen die Anti-Amyloid-Strategien einen konsequenten nächsten Schritt dar, möglicherweise aber nicht den letzten auf dem Weg zu einer ursächlich wirksamen Behandlung. Es ist zu hoffen, dass aus den derzeitigen klinischen Prüfungen bald praktisch einsetzbare, sichere und bezahlbare Medikamente hervorgehen.

Prof. Dr. Alexander Kurz
Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Klinikum rechts der Isar, Technische Universität München

Informationen im Internet (englischsprachig):
www.alzforum.org
www.clinicaltrials.gov